한국인 의과학자가 포함된 연구팀이 다양한 키나아제 프로탁 화합물의 화학구조와 특성 사이 상관관계를 지도 형태로 작성했다. 세포 내 신호전달 기능을 담당하는 인산화효소인 키나아제(kinase)는 혁신 신약개발의 분자 표적으로서 주목받아 왔다. 프로탁(PROTAC, proteolysis-targeting chimaera) 화합물은 유비퀴틴 프로테아좀 체계를 이용해 약물의 분자표적 단백질을 분해한다. 약물의 표적단백질을 분해하는 전략은 현재 신약개발에서 중요한 비중을 차지한다.
11일 세브란스병원에 따르면 연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수(사진)는 하버드의대 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)와 키나아제 단백질 (유사키나아제 포함 600 종 이상으로 구성)을 분해할 수 있는 프로탁 공동연구를 수행했다.
연구팀은 다양한 다중표적 키나아제 저해제들을 논리적으로 분류·선택하여 프로탁 화합물들을 설계-합성했다. 이후 세포투과도·리가아제 참여도·화학구조를 기반으로 91종의 프로탁 화합물을 선별 발췌했다.
연구팀은 91종의 키나아제 프로탁 화합물을 다양한 기법의 화학단백질체학(multiplexed TMT, KiNativ 등)으로 해석해서,= 프로탁 기술로 분해 가능한 212종의 키나아제 (유사키나아제 포함) 군을 확인했으며, 지금까지 보고되지 않았던 분해 가능 키나아제 150종 이상을 발굴하는 성과를 거뒀다. 표적 참여도와 분해 용이도 연구를 통해 관찰되나 분해되지 않는 4종의 키나아제(CAMKK2, DNAPK, IKKe, JAK2)도 발굴했다.
심태보 교수는 “91종의 키나아제 프로탁 화합물 군이 지닌 각각의 화학구조와 분해능-선택성을 포함한 다양한 특성 사이의 상관성을 밝혀낸 지도가 제작됨으로써 키나아제 프로탁 설계 개발이 한층 더 앞서 나갈 것으로 믿는다. 키나아제 분해제의 효율적 설계를 위한 통합 지침을 제공했다는 점을 이번 연구의 커다란 성과로 생각한다”고 말했다.
연구 결과는 생물학 분야 세계 최고 학술지인 ‘셀(CELL)’에 ‘단백질 분해제의 신속한 개발에 활용되는 분해 가능한 키놈 지도 작성’으로 최근 게재됐다.
정진수 기자 jen@segye.com