대사질환, 알츠하이머 등 특정 유전자가 과도하게 발현돼 생기는 난치성 질환의 리보핵산(RNA) 치료제를 없이 부작용 없이 설계하기 위한 열쇠가 국내 연구진에 의해 발견됐다.
11일 과학기술정보통신부에 따르면 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장과 서울대 생명과학부 노성훈 교수 공동 연구팀이 유전자 발현을 조절하는 단백질 ‘아고넛’의 활성화 과정을 규명했다.
인간의 세포 안에는 특정 유전자의 과도한 발현을 억제해 신체 균형을 맞추는 ‘마이크로RNA(miRNA)’가 존재한다. 해당 miRNA가 실제 세포 내에서 유전자 발현을 억제하려면 아고넛과 결합해 ‘단백질-RNA 복합체’(RISC)를 형성해야 한다.
지금까지 miRNA가 아고넛과 결합해 활성을 가지는 과정이 밝혀지지 않아 RNA치료제 개발에도 한계가 있었는데, 국내 연구팀이 이를 규명한 것이다.
연구팀은 아고넛의 구조 형성을 돕는 단백질인 ‘샤페론’에 결합한 아고넛 복합체를 세계 최초로 분리·정제하고, 초저온 전자현미경(Cryo-EM)을 통해 복합체 구조를 원자 수준에서 분석했다.
그 결과, 샤페론은 아고넛을 완전히 열린 형태로 붙잡아 miRNA가 들어갈 공간을 만들어 주는 것으로 밝혀졌다.
그 공간에 miRNA가 들어가 결합하면 임무를 마친 샤페론은 떨어져 나가고 아고넛은 유전자를 조절할 수 있는 닫힌 형태로 완성된다.
이러한 작동 원리를 검증하기 위해 시험관 안에서 결합 과정을 재현한 결과, 완성된 아고넛 복합체가 표적 유전자(mRNA)를 정확히 잘라내는 기능까지 정상 수행하는 것을 연구팀은 확인했다.
특히 아고넛이 세포 내 존재하는 원래 형태인 ‘이중가닥’ miRNA가 있을 때만 안정적으로 작동했고, miRNA가 없거나 단일가닥 형태일 경우 정상 구조가 만들어지지 않는 것이 연구팀에 의해 확인됐다.
이는 miRNA가 단순히 아고넛과 결합하는 것을 넘어 올바른 구조를 구성하도록 돕는 핵심 인자임을 뜻한다는 게 연구팀의 설명이다.
즉, miRNA가 유전자 조절 정보를 전달하는 역할을 넘어 단백질 조절 과정에도 직접 관여한다는 것이다.
연구팀은 또 어떤 RNA가 아고넛에 효율적으로 탑재될 수 있는지 분석해 RNA의 화학적 특성과 이중나선 구조, 20~24개 염기 최적 길이 등이 필수적임을 확인했다.
이와 함께 현재 임상에서 쓰이는 작은 간섭 RNA(siRNA) 치료제에서 이를 분해되지 않도록 돕는 화학 잔기가 아고넛 조립에 미치는 영향도 밝혀냈다.
김 단장은 “그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자·이론 증거를 제시했다”이라며 “이를 이용해 향후 더 효율적이고 안전한 siRNA 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.
노 교수는 “이미 완성된 구조가 아니라 단백질이 기능을 갖춰 가는 과정을 직접 관찰한 데 의미가 크다”며 “단백질 조립 원리를 밝혀 생물 현상을 이해하는 새 관점을 제시할 것”이라고 강조했다.
이번 연구는 세계 최고 권위 국제학술지 ‘네이처’(Nature)에 이날 실렸다.