청각과 시각을 상실하는 난치성 유전병인 ‘어셔증후군’의 청각·망막 증상과 중증도가 유전자 돌연변이 형태에 따라 달라질 수 있다는 연구 결과가 나왔다.
이상연 서울대병원 소아이비인후과 교수·조동현 서울대 의대 해부학교실 교수 공동 연구팀은 국내 어셔증후군 Ⅱ 환자 16명을 대상으로 USH2A 유전자 돌연변이 형태(유전형)와 임상 표현형의 상관성을 분석한 결과 이같이 나왔다고 5일 밝혔다.
국내에는 약 8000명의 어셔증후군 환자가 있는 것으로 추정된다.
어셔증후군은 증상과 발병 시기에 따라 3가지 유형(Ⅰ~Ⅲ)으로 나뉘는데, 그중 가장 흔한 어셔증후군Ⅱ 유형은 소리 감지 기능에 이상이 생기는 중등도 이상의 ‘감각신경성 난청’이 선천적으로 생기며 광수용체 세포 기능 저하로 실명까지 이어지는 ‘망막색소변성’이 10대 이후 발병한다.
어셔증후군Ⅱ는 주로 USH2A 유전자 돌연변이를 부모 양쪽에서 물려받는 열성 유전을 통해 자녀에게 이어진다. 이 질환을 비롯한 일부 유전질환은 우·열성 위계를 갖는 대립유전자의 계층 구조에 따라 증상과 중증도 등 임상표현형이 달라질 수 있다. 그러나 지금껏 국내에서 어셔증후군 Ⅱ 환자를 대상으로 유전형에 따른 임상 표현형을 분석한 연구는 없었다.
연구팀은 이번 연구에서 대상자의 전장 엑솜 및 유전체 분석을 시행하고, ‘절단형 변이’ 보유 여부에 따라 환자 유전형을 구분했다. 절단형 변이란 단백질 합성이 끝났음을 알리는 종결 코돈이 일찍 형성되면서 생성되는 돌연변이로, 심각한 기능 소실로 이어질 수 있다.
그 결과 절단형 변이 보유자는 난청이 더 일찍 발생했고, 모든 주파수에서 평균 청력 역치(인식 가능한 가장 작은 소리 크기)가 더 높았다. 특히 절단형 변이 2개 그룹이 1개 그룹보다 평균 청력 역치가 높았다. 이는 절단형 변이가 더 심각한 청력 손실과 관련돼 있음을 뜻한다.
USH2A 유전자 돌연변이에 의한 망막 표현형은 16세 이상 환자에게서만 확인됐는데, 이 중 절단형 변이 보유자는 시세포 기능 감소·시야 축소 등 망막 기능이 더 심하게 저하된 양상을 보였고, 망막의 구조적인 퇴화도 심했다.
연구팀은 또 평균 청력 역치가 높을수록 망막 전위도 검사(ERG)에서 빛 자극에 대한 광수용체 세포 반응 시간이 짧아지는 상관관계를 확인했다. 이런 상관성은 절단 변이 보유 그룹에서 더욱 뚜렷하게 나타났다.
연구팀은 “이는 절단형 변이 여부에 따라 어셔증후 군Ⅱ 환자의 청각학적 및 망막 표현형의 중증도가 달라질 수 있음을 시사하며, 이 같은 유전형과 임상 표현형의 상관관계를 바탕으로 질병 예후를 예측하고 유전자 치료를 포함한 환자별로 적절한 치료 전략을 수립할 수 있다”고 설명했다.
한편 연구팀은 유전자 분석을 통해 어셔증후군 Ⅱ 발병과 관련된 18개의 USH2A 유전자 변이를 확인했으며 그중 4개는 이번 연구에서 최초로 알아낸 새로운 변이였다고 밝혔다.
연구팀은 “이번 연구로 USH2A 대립 유전자 계층 구조에 따른 어셔증후군 Ⅱ 임상 표현형의 뚜렷한 차이를 확인했다”며 “어셔증후군 환자의 맞춤형 치료나 유전자 치료에 이번 연구 결과가 근거 자료로 사용될 수 있을 것”이라고 말했다.
이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)’에 게재됐다.