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폐암 표적항암제 내성의 새로운 원인을 국내 연구진이 규명했다.
연구진은 염색체 밖 DNA(ecDNA)가 RAF1 유전자를 비정상적으로 증폭시켜 약물 내성을 유발한다는 사실을 확인했으며, 이를 차단하면 기존 EGFR 표적항암제의 치료 효과를 회복할 가능성도 제시했다.
단국대학교는 의생명시스템학전공 조정희 교수 연구팀이 성균관대학교 김훈 교수 연구팀과 공동으로 비소세포폐암의 표적항암제 내성을 유발하는 핵심 분자 기전을 밝혀냈다고 5일 밝혔다.
폐암은 전 세계 암 사망 원인 1위를 차지하는 질환으로, 비소세포폐암은 전체 폐암의 약 85%를 차지하는 가장 흔한 형태다.
특히 동양인 비소세포폐암 환자의 40~50%는 표피성장인자 수용체(EGFR) 유전자 돌연변이를 가지고 있어 EGFR 표적항암제가 표준 치료로 사용되고 있다.
다만 EGFR 표적항암제는 초기 치료 효과가 우수하지만 시간이 지나면서 대부분의 환자에게 약물 내성이 발생해 암이 재발하는 한계가 있었다.
연구팀은 폐암 세포 모델을 대상으로 전장 유전체와 전사체를 통합 분석한 결과, 약물 내성을 획득한 일부 암세포에서 염색체 밖 DNA(ecDNA)가 새롭게 형성되는 현상을 확인했다.
ecDNA는 염색체 밖에서 독립적으로 존재하는 DNA 조각으로, 암세포에서 특정 유전자를 빠르게 증폭시켜 성장과 약물 내성 획득에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이어 이 ecDNA를 통해 RAF1 유전자가 비정상적으로 증폭되면서 EGFR 표적항암제 내성을 유발하는 핵심 원인이라는 사실을 규명했다.
또한 다양한 세포 모델과 동물실험을 통해 RAF1 활성을 억제하거나 ecDNA 형성을 차단할 경우 기존 EGFR 표적항암제에 대한 암세포의 반응성이 크게 회복되는 사실도 확인했다.
연구팀은 이번 연구가 ecDNA와 RAF1을 새로운 치료 표적으로 제시하고, 기존 EGFR 표적항암제와 병용 치료를 통해 약물 내성을 극복할 새로운 치료 전략의 가능성을 제시했다
조정희 교수는 “이번 연구는 비소세포폐암의 약물 내성 원인을 새롭게 규명하고 이를 극복할 수 있는 치료 전략을 제시했다는 데 의의가 있다”며 “앞으로 ecDNA 기반 내성 예측 바이오마커와 정밀의료 기반 차세대 항암제 개발 연구를 지속해 난치성 폐암 치료 성과 향상에 기여하겠다”고 말했다.
이번 연구 성과는 생화학·분자생물학 분야 국제학술지 '신호 전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)' 온라인판에 게재됐다.
